Pesquisadores da USC Leonard Davis School of Gerontology encontraram uma ligação significativa entre altos níveis de ferro no cérebro e danos celulares em pessoas que têm síndrome de Down e Alzheimer. Esse estudo traz novas informações sobre como essas condições se relacionam.
No estudo, foi identificado que os cérebros de pessoas com síndrome de Down e Alzheimer (DSAD) tinham o dobro de ferro e sinais de danos oxidativos nas membranas celulares, em comparação com os cérebros de pessoas com Alzheimer apenas ou sem nenhum dos diagnósticos. Os dados apontam para um processo específico de morte celular mediado pelo ferro, o que pode explicar por que os sintomas de Alzheimer surgem mais cedo e com mais intensidade em pessoas com síndrome de Down.
“Esse é um indício importante que ajuda a entender as mudanças únicas e precoces nos cérebros de quem desenvolve Alzheimer associado à síndrome de Down”, disse Max Thorwald, principal autor do estudo. “Sabemos que pessoas com síndrome de Down têm maior chance de desenvolver Alzheimer, e agora começamos a entender como o aumento de ferro no cérebro pode agravar a situação.”
Entendendo a síndrome de Down e Alzheimer
A síndrome de Down é causada pela presença de uma cópia extra do cromossomo 21. Esse cromossomo contém o gene para a proteína precursora de amiloide (APP), que está ligada à produção da proteína amiloide-beta (Aβ), responsável pelas placas que aparecem em cérebros de pessoas com Alzheimer.
Por conta da síndrome de Down, os indivíduos possuem três cópias do gene APP, ao invés de duas, o que resulta em um aumento na produção dessa proteína. Aos 60 anos, cerca da metade das pessoas com síndrome de Down já apresenta sinais de Alzheimer, cerca de 20 anos antes do que normalmente ocorre na população geral.
“Por isso, entender a biologia da síndrome de Down é fundamental para a pesquisa sobre Alzheimer”, complementou Finch, autor sênior do estudo.
Descobertas importantes indicam ferroptose
A equipe de pesquisa analisou tecidos cerebrais doados de indivíduos com Alzheimer, DSAD e aqueles sem qualquer diagnóstico. Eles focaram no córtex pré-frontal — uma área do cérebro envolvida em processamento de informações, planejamento e memória — e fizeram várias descobertas significativas:
- Níveis de ferro muito altos em cérebros com DSAD: Cérebro de pessoas com DSAD apresentaram o dobro da quantidade de ferro em comparação aos outros grupos. Os cientistas acreditam que esse acúmulo vem de pequenos vazamentos em vasos sanguíneos do cérebro, chamados microbleeds, que ocorrem mais em DSAD do que em Alzheimer e estão associados a maiores quantidades de APP.
- Dano maior nas membranas celulares ricas em lipídios: As membranas celulares são feitas de compostos lipídicos e podem ser facilmente danificadas por estresse químico. Nos cérebros com DSAD, a equipe encontrou mais produtos desse tipo de dano, conhecidos como peroxidação lipídica, em comparação com os cérebros de Alzheimer ou saudáveis.
- Sistemas de defesa antioxidante enfraquecidos: Os pesquisadores verificaram que a atividade de várias enzimas que protegem o cérebro de danos oxidativos e ajudam na reparação das membranas celulares estava reduzida em cérebros de DSAD, especialmente em áreas das membranas chamadas “balsas lipídicas”.
Essas descobertas indicam um aumento na ferroptose, um tipo de morte celular que ocorre devido à peroxidação lipídica dependente de ferro. Thorwald explicou: “Basicamente, o ferro se acumula, provoca a oxidação que danifica as membranas celulares e sobrecarrega a capacidade da célula de se proteger.”
Balsas lipídicas: foco nas mudanças cerebrais
Os pesquisadores se concentraram nas balsas lipídicas, pequenas partes da membrana celular que têm papéis cruciais na sinalização celular e regulam como proteínas como a APP são processadas. Eles descobriram que nos cérebros com DSAD, as balsas lipídicas apresentavam muito mais danos oxidativos e menos enzimas protetoras, em comparação com cérebros de Alzheimer ou saudáveis.
Essas balsas lipídicas mostraram maior atividade da enzima β-secretase, que interage com APP para produzir as proteínas Aβ. O aumento de dano e produção de Aβ pode acelerar o crescimento das placas amiloides, o que reforça a progressão do Alzheimer em pessoas com síndrome de Down, como explicou Finch.
Casos raros de variantes da síndrome de Down oferecem insights
A equipe também estudou casos raros de indivíduos com síndrome de Down “mosaico” ou “parcial”, onde a cópia extra do cromossomo 21 está presente apenas em um subconjunto menor das células do corpo. Esses indivíduos apresentaram níveis mais baixos de APP e ferro em seus cérebros, além de terem tendido a viver mais. Em contrapartida, pessoas com a trissomia 21 completa e DSAD tiveram expectativa de vida menor e maiores níveis de danos cerebrais.
“Esses casos realmente apoiam a ideia de que a quantidade de APP — e o ferro associado a ele — é fundamental para como a doença se desenvolve”, destacou Finch.
Pensando no futuro
A equipe acredita que essas descobertas podem ajudar a direcionar tratamentos futuros, especialmente para pessoas com síndrome de Down que têm alto risco de Alzheimer. Investigações iniciais em camundongos sugerem que tratamentos quelantes de ferro, que ligam os íons metálicos e ajudam a eliminá-los do corpo, podem reduzir indicadores da patologia de Alzheimer, observou Thorwald.
“Medicamentos que removem ferro do cérebro ou ajudam a fortalecer os sistemas antioxidantes podem trazer novas esperanças”, afirmou Thorwald. “Estamos reconhecendo a importância de tratar não só as placas amiloides, mas também fatores que podem acelerar o desenvolvimento dessas placas.”
